สิ่งที่ทำให้ แมทธิว แม็คคอนาเฮย์ เริ่มเป็นที่สนใจในตลาดฮอลลีวู้ดมากขึ้นคือการเริ่มรับเล่นภาพยนตร์โรแมนติกที่ประสบความสำเร็จหลายเรื่อง ทั้ง The Wedding Planner (2001) ประกบคู่กับ เจนนิเฟอต์ โลเปซ และ How to Lose a Guy in 10 Days (2003) ประกบคู่กับ เคท ฮัดสัน อีกทั้งยังมีข่าวความสัมพันธ์กับ เปเนโลเป ครูซ ใน Sahara (2005) ที่ทำรายได้ดี และต่อด้วยความสำเร็จกับ Two for the Money (2005) ที่เขาแสดงร่วมกับ อัล ปาชิโน ไม่เพียงแค่นั้น เขายังได้รับเลือกเป็น “Sexiest Man Alive” โดยนิตยสาร People อีกด้วย
เขายังคงประสบความสำเร็จต่อเนื่องกับ Tropic Thunder (2008) ของผู้กำกับ เบน สติลเลอร์ และรับบทนำใน The Ghosts of Girlfriends Past (2009) ร่วมกับ เจนนิเฟอร์ การ์เนอร์ และ ไมเคิล ดักกลาส
ต่อมาเขาเริ่มกลับมาเล่นบทดราม่ามากขึ้นใน The Lincoln Lawyer (2011), Killer Joe (2011), Mud (2012) และได้รับคำชมจนได้ชิงรางวัลออสการ์จาก Magic Mike (2012)
แมทธิว แม็คคอนาเฮย์ ได้แสดงนำใน The Sea of Trees (2015) ของผู้กำกับ กัส แวน แซงต์, แสดงนำใน Free State of J0nes (2016) และร่วมให้เสียงพากย์ในอนิเมชั่น สต็อปโมชั่น Kubo and the Two Strings (2016)
ล่าสุด เขาได้รับบท ชายในชุดดำ ซึ่งเป็นตัวร้ายใน The Dark Tower (2017) ที่ดัดแปลงมาจากนวนิยายมหากาพย์แอ็คชั่นแฟนตาซีอันโด่งดังของ สตีเฟน คิง ประกบคู่กับ ไอดริส เอลบ้า (Idris Elba)